Tidpunkten är avgörande för medicineringen

Människans biologiska dygnsklocka, den så kallade cirkadianska rytmen, har sannolikt stor betydelse för effekter och biverkningar av läkemedel. Forskning i Uppsala har visat att låga doser kortison har mycket god verkan på reumatiker – men bara om preparatet tas mitt i natten.


Tillsammans med ett antal kollegor genomförde Roger Hällgren i början av 1990-talet en studie som visade en tydlig dygnsvariation av interleukin-6 (IL-6) hos patienter med reumatoid artrit.

– Idealet vore om det gick att hitta en läkemedelsberedning som fungerade som en tidsinställd kemisk bomb. Man tar den vid tio på kvällen och får den att brisera vid två på natten, säger Roger Hällgren, professor i reumatologi vid Akademiska sjukhuset i Uppsala.

Interleukiner tillhör cytokinerna som produceras i kroppen vid inflammationer. Vid ledgångsreumatism och andra autoimmuna sjukdomar slås immunförsvaret på av andra orsaker än normala. Det kan exempelvis vara en infekterad sårskada, varvid kroppen går till våldsamt angrepp på sig själv. Hos personer med ledgångsreumatism angrips ledhinnan som svullnar upp och kan växa in i leden och skada brosket. Det värker och blir svårt att böja lederna.

Symptomen är svårast på morgonen och följer en tydlig dygns- eller cirkadiansk rytm. Den är mycket välbekant hos de cirka 60 000 personer i Sverige, företrädesvis kvinnor över 50 år, som i dag lider av ledgångsreumatism.

– Undersökningen visade att den cirkadianska rytmen hos IL-6 på ett mycket tydligt och regelbundet sätt korresponderade med den cirkadianska rytmen för morgonsymptomen vid ledgångsreumatism, fortsätter Roger Hällgren.

Sedan mer än 50 år tillbaka är det väl känt att det kroppsegna hormonet kortison har en antiinflammatorisk funktion och lindrar symptomen vid bland annat ledgångsreumatism. Användningen av vad som i förstone betraktades som ett mirakelmedel begränsas dock av dess numera lika välkända, och ibland mycket svåra, biverkningar.

– Normalt ges tio till femton milligram kortison på morgonen till patienter med reumatoid artrit. Det är över gränsen för vad som anses skadligt och vår studie pekade dessutom på att tidpunkten inte var optimal. Produktionen av interleukiner har då redan börjat och nått sin topp, säger Roger Hällgren.

I en följande studie prövade Roger Hällgren och hans kolleger antagandet att om hänsyn togs till dygnsrytmerna för IL-6, och till symptom på ledgångsreumatism, skulle man genom att ändra på tidpunkten när kortisonet gavs till patienterna, få mycket gynnsamma effekter med en låg och dokumenterat rimligt ofarlig dos. Därför sänktes doserna av kortison till 5 milligram för kvinnor och 7,5 milligram för män.

Det visade sig att det optimala tillfället att ge kortison var vid klockan två på natten. Skillnaden i symptomlindring mellan de patienter som fick kortison på natten och de som fick det vid den konventionella tidpunkten var slående. Några i den förra gruppen blev helt symptomfria trots att dosen halverats mot brukligt. Genom att kortisonet gavs till dessa patienter före interleukinutbrottet, kunde de skadliga och plågsamma biverkningarna blockeras.

Roger Hällgrens resultat indikerar att den cirkadianska rytmen sannolikt har stor betydelse för hur vi, positivt eller negativt, reagerar på de aktiva kemiska substanserna i läkemedel. Det har även bekräftats genom studier av sambanden mellan biologisk dygnsrytm och terapieffekter avseende andra sjukdomar. Detta kan utnyttjas såväl för att ta fram nya som att förbättra befintliga läkemedel.

Skjuter brett och löst

Dagens läkemedel är ofta konstruerade så att de tas en eller två gånger per dygn och ”läcker” ut den aktiva kemiska substansen på en jämn och relativt låg nivå över längre tid. Avsikten är att inte ”slösa bort” effekten på en plötslig och stark men lika snabbt avklingande frisättning av läkemedlet.

För att inte missa målet skjuter man alltså brett och löst, i stället för exakt och skarpt. Det senare kan dock ha stora fördelar för patienten under förutsättning att skottet avlossas vid just den tidpunkt på dygnet då kroppens biokemiska aktivitet är gynnsammast i kombination med det tillförda preparatet. Problemet är att den tidpunkten många gånger infaller mitt i natten, såsom i fallet med reumatoid artrit.

Den kortisonsubstans som användes vid Roger Hällgrens uppföljande studie, prednisolon, är lika väl beprövad som billig. Ett ”tidsinställt” prednisolon skulle kunna bli en konkurrent eller åtminstone ett viktigt och mycket prisvärt komplement till TNF-alfa-hämmare som redan finns på marknaden. Kostnaden för en årsdos per patienten för dessa preparat ligger i intervallet 80 000-100 000 kronor, medan prednisolon som bulkvara har ett pris motsvarande cirka 200 kronor per år.

– Genom att ta hänsyn till den cirkadianska rytmen och synkronisera intaget eller frisättningen av ett läkemedel med den kroppsegna biokemiska aktiviteten, kan det exempelvis bli möjligt att gå ner i dos och få en förbättrad effekt med färre biverkningar, säger Evert Wallström, avgående VD för läkemedelsföretaget Conpharm i Uppsala.

Företaget har nu påbörjat försök med en patentsökt tablettkonstruktion som fungerar just som en tidsinställd bomb.

– Vi har sett att den fungerar i provrör. Nu gäller det att visa att konstruktionen fungerar vid praktisk klinisk användning. I övrigt är prednisolonets egenskaper mycket väl dokumenterade. Vi tror därför att produkten kommer att kunna utvecklas snabbt och till låg kostnad, säger Evert Wallström.

– Genom att på det här sättet i princip göra ett nytt läkemedel av ett gammalt, kan man gå direkt in i den sista breda kliniska studien och på så vis vinna uppemot tio år jämfört med utvecklingsprocessen för en helt ny och oprövad grundsubstans. Nackdelen är att patentskyddet är betydligt svagare än för en helt ny produkt. Vad vi kan skydda är den kemiska förpackningen, däremot inte dess funktion eller den aktiva substansen.

Evert Wallström ser i första hand det nygamla prednisolonet som ett komplement till bolagets huvudprodukt, det antireumatiska medlet Reumacon. Preparatet säljs idag på dispens i Norden och är liksom det registrerade läkemedlet Wartec, ett medel mot genitala vårtor. Det utvecklades ur den asiatiska medicinalväxten fotblad enligt företagets strategi att söka fler tillämpningar av samma aktiva substans.

– I det aktuella fallet siktar vi snarare på målgruppssynergier än utvecklingssynergier. Vi är övertygade om att prednisolon i den nya tablettkonstruktionen blir ett attraktivt komplement till Reumacon som har ett betydligt lägre pris än många av de andra nya medlen mot ledgångsreumatism på marknaden, säger Evert Wallström.

LäkemedelsVarlden. Oberoende om läkemedel.